Una Divisione di statistica generale già è presente, nel 1861, presso il Ministero dell'Agricoltura. Ma nel 1926, con la legge n.1162 nasce l'Istituto centrale di statistica: si afferma l'idea della statistica come strumento di conoscenza dei fenomeni e matura la convinzione che sia importante concentrare tutte le indagini presso un unico organo indipendente.
L'Istituto s'impegna non soltanto a produrre informazione ma, fin da subito, a diffonderla: pubblica regolarmente l'Annuario statistico italiano e il Bollettino mensile di statistica. Nel 1952 ha luogo la prima indagine campionaria sulle forze di lavoro nelle province della Sicilia e nelle province di Milano, Pisa e Napoli. L'indagine diventa nazionale, a cadenza trimestrale, a partire dal 1957.
Negli anni 1966-1968 compaiono i Supplementi al Bollettino mensile di statistica, veicoli di rapida diffusione dei risultati delle principali indagini dell'Istituto; il fine è quello di facilitare l'accesso all'informazione statistica e di ampliare il pubblico degli utilizzatori. Negli stessi anni prendono l'avvio le prime indagini campionarie sui consumi delle famiglie, sulle letture, sulle vacanze. Nel 1983 le banche dati dell'Istituto aprono ufficialmente al pubblico. Nel 1986 l'Istituto viene inserito nel comparto della ricerca, ottenendo il riconoscimento dell'attività scientifica svolta.
Nel 1989 il decreto legislativo n.322 detta le norme per la costituzione del Sistema statistico nazionale, che pone l'utente al centro dell'attività di produzione statistica. L'Istat, divenuto Istituto nazionale di statistica, ha compiti di indirizzo e coordinamento dell'intera struttura. Nel 1992, secondo il dettato della legge, ha luogo la prima Conferenza nazionale di statistica che d'ora in poi, a cadenza biennale, rappresenterà un momento istituzionale d'incontro fra produttori e utilizzatori della statistica ufficiale.
Nel 1995 aprono presso gli uffici territoriali dell'Istat i Centri d'informazione statistica che assistono tutti i livelli di utenza; due anni dopo viene consentito l'accesso alle statistiche armonizzate dell'Unione europea. Nel 1996 viene ristrutturata la produzione editoriale e apre il web dell'Istituto.
Dal 1998 l'Istat elabora e diffonde, secondo scadenze e criteri stabiliti dal Trattato di Maastricht, i dati relativi agli indicatori di convergenza, necessari per valutare l'andamento dell'economia del Paese.
Nel 2000-2001 l'Istituto realizza il 5° Censimento generale dell'agricoltura, il 14° Censimento generale della popolazione e delle abitazioni, l'8° Censimento generale dell'industria e dei servizi. Negli stessi anni, viene dato grande impulso allo sviluppo del sito web, offrendo anche l'accesso gratuito a numerose banche dati e datawarehouse, ovvero sistemi di archiviazione e interrogazione dei dati che consentono all'utenza la realizzazione di tavole statistiche personalizzate.
Nel 2005 l'Istat pubblica una nuova versione del sito web istituzionale.
Nel 2010 l'Istat rilascia I.Stat, il datawarehouse delle statistiche prodotte dall'Istituto. I.stat offre un patrimonio informativo statistico completo e omogeneo. I dati sono organizzati per temi, presentati in tavole multidimensionali e corredati da un ampio apparato di metadati. L'accesso al datawarehouse è libero e gratuito.
Nel 2010 l'Istat partecipa alla prima Giornata Mondiale della Statistica. Promosso e organizzato dalle Nazioni Unite, l'evento ha coinvolto le istituzioni statistiche di oltre 190 Paesi e varie organizzazioni internazionali in una fitta programmazione di attività volte a rafforzare la visibilità dell'intero sistema delle statistiche ufficiali ed aumentare la fiducia del pubblico nell'informazione quantitativa.
Nel 2010 parte la nuova tornata censuaria. Un impegno ingente per un grande obiettivo di conoscenza.
A cadenza decennale, i censimenti garantiscono una lettura del territorio secondo criteri uniformi e, dal momento che vengono realizzati in tutti i Paesi, consentono confronti europei e internazionali.
A ottobre 2010 prende il via il 6° censimento dell'agricoltura. A ottobre 2011 verranno realizzati il 15° censimento della popolazione e delle abitazioni e il 9° censimento dell'industria e dei servizi.
Nel 2011 l'Istituto partecipa attivamente alle iniziative per la celebrazionie dei 150 anni dell'Unità d'Italia.